LA BERBERINA

EFFETTI DELLA BERBERINA NELLA SINDROME METABOLICA: RISULTATI DI UNO STUDIO CLINICO

Introduzione Elevati livelli di colesterolo-LDL (LDLC) rappresentano uno dei più importanti fattori di rischio cardiovascolare e numerosi studi clinici hanno dimostrato che ridurre i livelli di colesterolo riduce significativamente il rischio cardiovascolare

Le statine rappresentano la classe di farmaci più utilizzata per la modulazione dei livelli plasmatici di LDL-C e per la prevenzione primaria e secondaria di eventi cardiovascolari (1). In alcuni pazienti il trattamento con statine non permette di raggiungere i valori target di LDL-C, quindi spesso vengono prescritte in combinazione con altri farmaci ipolipemizzanti per aumentare l’efficacia terapeutica (1). Tuttavia, una percentuale piuttosto elevata di soggetti in trattamento con statine, stimata tra il 10-15%, manifesta intolleranza a questa classe di farmaci, legata prevalentemente a problemi muscolari, che rende spesso necessaria la loro sospensione e la scelta di farmaci alternativi che possano efficacemente ridurre i livelli di colesterolo-LDL (2-4).

L’aumento dell’espressione del recettore epatico delle LDL (LDLR) determina una netta e significativa riduzione della concentrazione di LDL-C nel plasma; è questo il principale meccanismo d’azione attraverso cui agiscono le statine. La berberina è un alcaloide vegetale che possiede diverse proprietà, tra cui la più importante è certamente quella ipocolesterolemizzante (5) affiancata da attività ipoglicemizzante (6) (Tabella 1); questa sostanza è in grado di aumentare i livelli epatici del recettore LDL sia a livello di mRNA (3.5 volte) che di proteina (2,6 volte) (5). L’aumento dei livelli di LDLR mRNA è dovuto principalmente a un meccanismo post-trascrizionale di stabilizzazione dell’mRNA (5, 7); inoltre la berberina aumenta l’attività trascrizionale del promotore di LDLR (8). La berberina è anche in grado di modulare negativamente l’espressione di PCSK9 (pro-protein-convertase-subtilisin-kexin-9) (9, 10), un inibitore fisiologico del recettore LDL che agisce legando il dominio extracellulare di LDLR e ne promuove la degradazione intracellulare (Figura 1), risultando così in una riduzione della quantità di LDLR sulla superficie degli epatociti (11). PCSK9 rappresenta dunque un target farmacologico la cui inibizione permette di modulare i livelli circolanti di colesterolo-LDL. In cellule HepG2, la berberina riduce sia i livelli di mRNA di PCSK9 e sia la quantità di PCSK9 secreta in modo dosee tempo-dipendente (9, 10) e contemporaneamente aumenta i livelli di LDLR mRNA in modo dose- e tempo-dipendente. Al contrario, le statine sono in grado di aumentare l’espressione di PCSK9 (12, 13), che potrebbe ridurre l’effetto globale delle statine stesse. Infatti il promotore del gene PCSK9 contiene, esattamente come il promotore del gene LDLR, una sequenza funzionale nota come sterol regulatory element (SRE) che risponde a variazioni dei livelli intracellulari di colesterolo. La combinazione di berberina con una statina riduce l’induzione statina-mediata dell’espressione di PCSK9 mRNA (9, 10), tramite una riduzione dell’espressione di fattori di trascrizione coinvolti nell’induzione della trascrizione del gene PCSK9, risultando così nella repressione trascrizionale (10). Inoltre, quando dati in combinazione, berberina e statina inducono l’espressione di LDLR in modo maggiore rispetto ai singoli trattamenti (9), suggerendo che la berberina potrebbe essere un efficace supplemento alle statine. In soggetti ipercolesterolemici la somministrazione orale per 3 mesi di berberina, che risulta ben tollerata e senza effetti avversi, riduce i livelli plasmatici di colesterolo totale, LDL-C e TG (5). Dopo questo studio, che ha identificato la berberina come potenziale agente ipolipemizzante, altri studi sono stati condotti in popolazioni di pazienti con diverse patologie (diabete mellito, ipercolesterolemia, iperlipidemia); una recente meta-analisi ha mostrato che la somministrazione di berberina produce una significativa riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo totale (differenza media -0,61 mmol/l, range -0,83/-0,39), LDL-C (differenza media 0,65 mmol/l), TG (differenza media -0,50 mmol/l), associata a un rilevante aumento dei livelli di HDL (differenza media +0,05 mmol/l) (14). Questa stessa meta-analisi ha confermato l’assenza di effetti collaterali rilevanti, suggerendo che la berberina potrebbe avere effetti benefici nel controllo dei livelli lipidici plasmatici (14). Infine, un recente studio ha valutato l’effetto della berberina in pazienti con sindrome metabolica, mostrando che la somministrazione di berberina induce remissione della sindrome metabolica (36%, p=0,037): riduce circonferenza (p<0,05), TG (p<0,01), pressione sistolica (p<0,01) e secrezione di insulina (p<0,01), ed aumenta la sensibilità all’insulina (p<0,01) (15).

Proprietà farmacologiche note di Berberina

• Ipolipemizzante (→livelli plasmatici colesterolo: ↑LDLR e ↓PCSK9; ↓livelli trigliceridi)

• Antiipertensivo

• Ipoglicemizzante (↓assorbimento glucosio; ↑uptake glucosio; ↑consumo glucosio; ↑insulino-resistenza)

• ↓Adipogenesi; ↓peso corporeo

• ↑Funzione endoteliale

• ↑Antiproliferativo: inibisce proliferazione cellule muscolari lisce vasali

• Antiinfiammatorio

• Antiossidante

• Antineoplastico

• Effetti sul sistema nervoso centrale e malattie correlate